目的

在聚合物用量和粒径，药物溶解性，填充剂的种类和工艺参数各方面评价羟丙纤维素（HPC）用于干法制粒制备缓释骨架系统。

前言

亲水骨架缓释片常用于口服药物的缓控释。水溶性纤维素醚是用于此目的最常用的骨架材料。羟丙纤维素（HPC）是一种众所周知的有着良好缓控释效果的纤维素类辅料^{（1, 2）}，同时也具有良好的可压性^（3）。近来的工业调查显示，HPC也常常用于缓释制剂，干法制粒的处方中^（4）。然而，在目前发表的采用干法制粒工艺制备基于HPC的缓释制剂的文献中，有关其技术表现的信息比较有限。本研究基于以下几个方面评价了在干法制粒的缓释处方中使用高分子量HPC，（a）聚合物用量和粒径，（b）药物溶解度，（c）填充剂种类和（d）工艺参数以及它们对制得片剂的释放动力学和物理机械性质的影响。

实验方法

将苯丙醇胺（PPA，90% 溶解性）或茶碱（THEO， 0.8% 溶解性））（75mg/400 mgtablet）与（20-50%） 微晶纤维素（MCC）或直压乳糖以及必须加入的Klucel HPCHXF（1150 kDa，细粒径，99.9% <250μm）或 Klucel HF（1150 kDa，常规粒径规格，99% <850μm）预混。将上述混合物进行滚压式（AlexanderwerkInc. WP120X40）干法制粒；或者用低剪切行星式混合机（Hobart6 quart）进行湿法制粒。润滑后（1％硬脂酸镁）的颗粒使用装有3/8" 标准浅凹冲模的旋转式压片机（ManestyBetapress）进行压片。所得片剂分别测定其片重，片厚，硬度（Schleuniger6D）和脆碎度（Vanderkamp）。采用USP装置I法（VanKel），在100rpm条件下进行药物释放检测，在线检测器为紫外分光光度仪（Hewlett-Packard8452A）。溶出介质为 37℃蒸馏水。分析溶出曲线，并通过计算f2相似因子比较溶出^（5）。

实验材料

羟丙纤维素 NF：Klucel羟丙纤维素 HXF与HF， AshlandSpecialty Ingredients, Ashland Inc., Wilmington, DE

盐酸苯丙醇胺 USP：SpectrumChemical, Gardena, CA

茶碱 USP：BASFCorporation, Mount Olive, NJ

微晶纤维素 NF：Avicel* PH101，FMCCorporation, Philadelphia, PA

喷雾干燥乳糖 NF：Fast Flo*, Formeost Farms USA, Rothschild, WI

硬脂酸镁 NF：Witco ChemicalCorporation, Chicago IL

实验结果

药物溶解性，聚合物用量和稀释剂溶解性的影响：对于在MCC处方中的水溶性PPA，随着细粒径HPC的用量从20％提高到50％，溶出速率显著降低。对于中等溶解性THEO，当聚合物用量变化时未发现其溶出的显著变化（图1）。然而，MCC替换为乳糖导致了THEO释放的加快以及对聚合物用量的依赖（图 2）。含乳糖的THEO处方比含MCC处方有着明显更好的可压性（图 3与表1）。

处方稳健性以及工艺参数的影响：与模型药物无关，联合使用细粒径HPC和MCC的显示了良好的处方稳健性（图4和5）。基于 f2相似因子（f2= 69-93），释放曲线并未显著受到压轮压力的变化（30-120 bar），饲料速度的变化（4.7-12 kg/hr），或干法制粒改低剪切湿法制粒的影响（图4与5）。片剂硬度也未受到显著影响（表2）。与此相反，使用常规粒径的HPC导致在工艺参数变化时明显更快的释放曲线，更弱的片剂，以及释放曲线不相似（f2 = 50-24，图 6）。

结论

1．细粒径高分子量HPC（Klucel HPCHXF）可用于干法制粒缓控释配方。

2．释放动力学和物理机械性质高度依赖于于与Klucel HXF联合使用的稀释剂/填充剂的种类。与乳糖（水溶）相比，基于MCC（不溶）的稀释剂导致明显更慢的释放速率。然而，含乳糖配方可压性提高。

3．含细粒径HPC处方的释放动力学不受干法制粒工艺参数较大变化的影响，或改为湿法制粒也不受影响。

本文作者：W. W. Harcum,G. W. Skinner, T. Dürig

参考文献

⁽¹⁾ Johnson,J.L.etal,Influenceofionicstrengthonmatrixintegrityanddrugreleasefromhydroxypropylcellulosecompacts.IntJPharm,90,151-159（1993）

⁽²⁾ Alderman,D.A.,Sustainedreleasecompositionscomprisinghydroxypropylcelluloseethers.US Patent4,704,285（11/3/87,expires11/18/05,contactDowChemicalforfurtherinfo）

⁽³⁾ Joneja,S.K.etal,Investigatingthefundamentaleffectsofbindersonpharmaceuticaltablet.Drug DevIndPharm,25,1129-35（1999）

⁽⁴⁾ Miller,R.etal,Asurveyofcurrentindustrialpracticesandpreferencesofrollercompactiontechnologyandexcipientsyear2000.AmPharmRev4（