抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则

抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者相互作用的结果。入侵机体的病原菌种类复杂，致病力不同并存在不同的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌入侵，其免疫功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。制定有效抗菌治疗方案需保证抗菌药物在机体的感染灶中达到杀灭或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，以清除感染灶内的病原菌，达到感染治愈的目的，并遏制细菌耐药性的产生，同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。因此，在抗菌药物临床试验中，评价临床疗效的同时必须评价杀灭或清除病原菌的微生物学疗效。

本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用的抗菌药物。

药物代谢动力学(pharmacokinetics，PK，以下简称药代动力学)研究可定量描述抗菌药物在机体血液循环、感染部位体液或组织中的浓度以及和时间的相关性，药效学(pharmacodynamics，PD)研究可反映抗菌药物抑菌或杀灭病原菌活性的高低。PK/PD研究可将药物浓度与时间、抗菌作用结合起来，阐明抗菌药物在特定剂量/浓度和特定给药方案下抑菌或杀菌效果的时间过程。因此有效的抗菌治疗方案需基于PK和PD两者相结合的原则制定，缺一不可。抗菌药物PK/PD研究应贯穿于抗菌药物临床评价各个阶段，以支持抗菌新药有效性和安全性的确切评价。

根据PK/PD原理可将抗菌药物分为浓度依赖性(concentration-dependent)药物和时间依赖性(time-dependent)药物两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关，浓度越高，则杀菌效果愈强。主要PK/PD指数为游离(f)药物的血药峰浓度(fCmax)与最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)的比值(fCmax/MIC)以及游离药物的药时曲线下面积(fAUC0-24)与MIC的比值(fAUC0-24/MIC)。此类药物往往有较长的抗生素后效应(post antibiotic effect, PAE)，代表药物如氨基糖苷类和喹诺酮类。时间依赖性抗菌药物的药物浓度在对病原菌的MIC的4~5倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药中某些抗菌药无或有短的抗菌素后效应(PAE)，主要PK/PD指数为游离的药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比(%fT>MIC)，代表药物如β-内酰胺类等，但某些抗菌药物具有较长的PAE，则主要PK/PD指数为fAUC0-24/MIC，代表药物如糖肽类等。

抗菌药物PKPD研究技术指导原则（征求意见稿）.rar