一级终点是无进展生存期，二级终点是客观应答率和中枢转移率。和对照组相比，neratinib组无进展生存期无差别（分别为16.6和16.7个月），应答率也无区别（74.8%和75.1%），但中枢转移率低于对照（7.4%比15.6%）。Puma宣布这是第一次HER2靶向疗法显示中枢转移抑制疗效，意义重大，但投资者认为这是强词夺理，Puma股票下跌8%。

Puma今年出尽风头，因为在一个叫做ExteNet的临床实验中neratinib在早期HER2阳性乳腺癌患者手术后的治疗比安慰剂无进展生存率增加33%，结果股票一日飙升3倍。

我们当时已指出和安慰剂而不是赫赛汀比较有失公允，另外增加33%无进展生存率也和这个人群的历史数据有出入。今天这个实验表明作为一线药物在复发未转移和已转移乳腺癌患者neratinib和赫赛汀没有区别。实验错过一级终点和其中一个二级终点，只在另一个二级终点达到统计显著区别。

Richard Pazdur说过如果实验错过一级终点，二级终点只能作为下一个实验的假说而不能作为本实验假说的证明。就是说今天的实验结果基本是阴性的，这也是为什么Puma股票下跌的原因。

Neratinib和葛兰素的老药Lapatinib的作用机理相同，都是同时抑制HER2和EGFR，但前者是不可逆抑制剂，后者则是可逆型。Lapatinib于2007年上市，市场表现并不很好，2012年全球销售3个多亿美元，而后开始下滑。在今年ASCO公布的一个叫做ALTTO的超大型（8000多人）乳腺癌结果中，Lapatinib+赫赛汀和赫赛汀比并没有增加无进展生存率。

这被认为是个彻底的失败结果，专家因此基本认为Lapatinib气数已尽。今天neratinib虽然没有显示比赫赛汀差，但也没比赫赛汀好，另外据说副作用较赫赛汀严重。在现在的支付环境下neratinib将生存艰难。我估计明天Puma股票还得继续下滑。

今年9月罗氏公布了其HER2二聚抑制剂Perjeta（通用名pertuzumab）加入到赫赛汀+多西他赛治疗方案对未曾接受治疗的HER2阳性、晚期转移乳腺癌患者的生存率的影响。结果发现加入Perjeta后总生存期从40.8个月延长至56.5个月，创晚期癌症延长生存期记录。加入Perjeta和赫赛汀+多西他赛相比延长6个月的无进展生存期。

Neratinib如果想加入这类病人治疗的竞争必须得有perjeta参与，而罗氏同时拥有perjeta和赫赛汀，所以Neratinib在这类病人的机会不大。手术后治疗中Neratinib或许有一席之地。