摘要: 自2011年1月1日起，食品药品监督管理部门对无菌医疗器械生产企业进行质量管理体系检查时，按照《医疗器械生产质量管理规范（试行）》（以下简称《规范》）和《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行） ...
自2011年1月1日起，食品药品监督管理部门对无菌医疗器械生产企业进行质量管理体系检查时，按照《医疗器械生产质量管理规范（试行）》[1]（以下简称《规范》）和《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则（试行）》[2]（以下简称《无菌细则》）实施，不再以《医疗器械生产企业质量体系考核办法》（国家局22号令）和特殊无菌产品细则为依据进行检查。自2010年1月1日起，部分无菌医疗器械生产企业开始按照《无菌细则（试行）》的要求进行质量管理体系的完善，对原有的生产厂房和无菌检测间进行整改。本文以L企业为例，针对《无菌细则》及相关配套文件和GB 50457—2008《医药工业洁净厂房设计规范》[3]（以下简称《医药洁规》）的要求，对其无菌检测间的房间布局和设施安排加以改造和完善，提出一套有效可行的方案。 1 无菌检测间的改造 L企业是北京一家中型规模的无菌医疗器械生产企业，主要生产二类一次性使用无菌医疗器械，生产环境为100 000级洁净间，其主要检测项目为：产品初始污染菌、产品无菌检测、纯化水微生物限度等检测。 1.1 明确改造需求 在国食药监械[2011]54号《关于实施〈医疗器械生产质量管理规范（试行）〉及其配套文件有关问题的通知》[4]（以下简称《54号文》）中，对无菌检测间提出了具体的要求，相关条款为：“医疗器械生产企业的无菌检测间原则上应设3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。无菌检测间原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。”从而得出无菌检测间的房间布局和设施安排设计的指导原则：（1）生产企业应存在3间万级背景下局部百级（单向流空气）的实验室，即暂时不承认《中华人民共和国药典2010年版（二部）》中ⅪH无菌检查法中提到的无菌隔离系统；（2）检测间不得设置在生产洁净车间内部；（3）检测间不得与生产洁净车间共用空调净化系统；（4）检测间应设置专用的无菌/微生物检测实验准备间，其不宜作为其余物理化学实验的实验室使用。 在此规定中除以上4点形成明确共识外，目前尚有部分分歧，其中：（1）单独的空调送风系统是仅针对无菌检测间与生产区的区分，还是阳性对照室与无菌检验室及微生物限度室之间都需要单独设立空调系统；（2）专用的人流物流通道是无菌检测间与生产区之间相对独立，还是每个实验室间需要相对独立的人流，是否可以共用；（3）独立实验准备间是否需要与无菌检测间建在同一区域内，还是容许在另外的区域进行设置。 就上述3个分歧问题点，北京市食品药品监督管理局于2011年3月15日发布的《医疗器械生产质量管理体系咨询问答专栏》[5]中对其做出了地方性规范，其中第9款无菌和植入性医疗器械生产企业设置实验室应遵循原则中提到：对于新建实验室的，生产企业应分别建立万级下局部百级的无菌检验室、微生物限度室和阳性对照室（包括人流、物流相对独立）。对于实验室改造中确有较大难度的，无菌检验室、微生物限度室可共用（但应进行清场），阳性对照室应配备百级洁净工作台；若阳性对照室处于非受控环境，应提供验证资料，并配备生物安全柜。 1.2 改造设计 根据需求，将L企业原有无菌检测间的布局进行重新设计。图1为该公司原有无菌检测间布局图，其仅有无菌检测室和阳性对照室2个实验室，不符合3个实验室的要求；实验室之间没有单独人流、物流通道；无菌检测间的送风系统与生产车间共用；在无菌检测间区域内没有设置实验准备间。  图1 原有无菌检测间布局图 针对规范性文件中的“实验室改造有较大难度的企业”，笔者理解应解释为无菌检测间场地相对固定并且无法进行扩展，阳性对照室与无菌检验室为独立人流物流且相互间无交叉，但L企业又不属于“可减少微生物限度室建造”的情况。根据以上各情况以及企业场地实际情况，设计了改造方案（图2）。  图2 改造方案 依据北京市药监局地方规范性文件中的要求，无菌检测间在厂区内另行择址进行建造。参照《医药洁规》中的若干条款规定，进行了如下改造：（1）在无菌检测间的中心区域设置实验准备间，便于实验物品的准备和传送，将换鞋、更一般工作服和洗手的步骤放置在此。实验准备间属于洁净控制区，需要控制其温度；（2）设置设备存放区，用以摆放湿热灭菌柜还有其他需要周转的设备；（3）将3间实验室的人流与物流通道分开。具体为：换鞋、更一般工作服和洗手共用实验准备间，更换无菌工作服步骤放置在更衣室；手消毒与气闸室的设置放置在缓冲室。这样的设计更加简便，并且便于意外情况下的人员逃生。每个检测间设立传递窗以保证单独的物流通道；（4）为保证阳性对照室与相邻洁净室保持相对负压，至外界环境的压差梯度设置为12.5 Pa、25 Pa和12.5 Pa，阳性对照室采用独立空调系统，采取直排，整体系统回风不再利用。同时，在阳性对照室与缓冲室之间设置压力指示装置。另外，阳性对照室预期使用生物安全柜；（5）微生物限度间至外界环境的压差梯度设置为37.5 Pa、25 Pa和12.5 Pa，无菌检验室至外界环境的压差梯度设置为37.5 Pa、25 Pa和12.5 Pa。 此改造方案整体按照《54号文》和北京市食品药品监督管理局对《54号文》的地方性规范文件进行设计，整体结果符合目前《规范》和《无菌细则》对无菌检测间的要求，并通过了北京市食品药品监督管理局的审查，得到认可。 2 无菌检测间辅助用室的设计改造 无菌检测间辅助用室主要涉及的房间有：实验操作需要用的容器及工器具的清洗、干燥、灭菌场所，无菌工作服的清洗场所。 2.1 辅助用清洗室的设计要求 《医药洁规》条款5.1.9中规定：空气洁净度100级、10 000级医药洁净室的设备、容器及工器具宜在本区域外清洗，其清洗室的空气洁净度等级应不低于100 000级。设备、容器及工器具洗涤后应干燥，并应在与使用该设备、容器及工器具的医药洁净室（区）相同的空气洁净度等级下存放。无菌洁净室的设备、容器及工器具洗涤后应及时灭菌，灭菌后应在保持其无菌状态措施下存放。 就上述要求，企业应设置一清洗室用于无菌检测过程中的各容器及工器具的清洗，并安置干燥和灭菌设备。并且，在该清洗室中设置容器及工器具放置架，其应采用耐清洗消毒灭菌的不锈钢进行制作。就整体洁净间设计来说，更适宜将实验准备间部分改造为十万级清洗室，这样方便容器等的运输。 2.2 辅助用洗衣室的设计要求 《医药洁规》条款5.1.11中规定：空气洁净度100 000 级及以上的医药洁净室（区）的洁净工作服洗涤、干燥和整理室，其空气洁净度等级不应低于300 000 级。无菌工作服的洗涤和干燥设备宜专用。洗涤干燥后的无菌工作服应在空气洁净度100 级单向流下整理，并应及时灭菌。 在《医疗器械生产质量管理规范 无菌医疗器械实施细则 附录 无菌医疗器械生产洁净室（区）设置原则》中规定：洁净工作服清洗的区域的空气洁净度级别可低于生产区一个级别；无菌工作服的整理、灭菌后的贮存应在10 000级洁净室（区）内。 将两者中条款进行综合，各取最严格的要求，无菌检测间的辅助用洗衣室应为10 000级条件下进行清洗，并且在百级条件下进行整理封袋，然后进行灭菌。灭菌后的无菌服应放置于10 000级条件下进行保存。 2.3 辅助间设计方案 针对上述要求，L企业在无菌检测间的改造方案上无法增加相应房间，根据实际情况，将原有的无菌检测间进行改造成为清洗室和洗衣室，改造方案如图3。  图3 无菌检测间辅助房间设计 将原有“二更”通向生产区“一更”的房门封死，将原来的“二更”区域改造成洗衣室，放入洗衣用的洗衣机和干衣机各2台，超净工作台1个；将原有无菌检验室区域改造为清洗室，放置清洗水槽、干燥机和干热灭菌器；将原有阳性对照室区域改为更衣室。该方案有效利用原有无菌检测间的空间和设施，减少了改造工程量。 3 结语 在《无菌细则》中针对检测条件进行了要求，较《YY 0033—2000 无菌医疗器具生产管理规范》及特殊无菌产品细则，即《一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）生产实施细则》及《一次性使用麻醉穿刺包生产实施细则》针对检测条件的要求更加严格。按照目前《无菌细则》及《医药洁规》中的规定，一般生产企业应保留50至60坪的检测空间用于无菌检测间及其辅助房间的建造，并建立有独立人流物流的无菌实验室3间，辅助清洗室和洗衣室至少各有一间，无菌检测间内部不宜设立洁具间。 |
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