2. 导言
PIC/S和EU GMP指导原则的附录15中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。
本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议：
验证方案
安装和操作确认
非无菌工艺验证
清洗验证
本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。 2.1 本文件的目的
2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/S GMP指导原则进行补充的领域。
2.1.2 本文件的目的在于给GMP审计人员提供一个指导文件，可用于培训和审计的准备工作。 2.2 范围
2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。
2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。
2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。
2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP的计算机系统方面的补充要求。 2.3 确认和验证的目的
确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据：
2.3.1 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行设计的。这通常就是设计确认(DQ, Design Qualification).
2.3.2 厂房，设施，设备和工序是根据GMP要求进行建造或安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification).
2.3.3 厂房，设施，设备和工序是根据其设计标准进行操作的。这就是操作确认(OQ, Operational Qualification).
2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合已定质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performacne Qualification) 2.4 术语
2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。
2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”经常会包括设备确认(equipment qualification), 安装确认和操作确证，以及工艺验证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。 2.5 何时进行确认和验证
2.5.1 厂房，设施，设备或工序的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重要变更都应当要进行确认和验证。
2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会进行设备核查(Equipment check)以确认其功能是否能符合已定标准，这样的设备核查既有在安装前进行的，也有在安装后进行的。
2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和进行生产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。
2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。 2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同。
2.5.6 GMP要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明其对特定操作的关键方面进行了控制。人们对药物生产的理解还没有到达要确定一个操作中哪些方面是关键的这个程序，这要成为一个基本常识还需要很长一段时间。
2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明确认和验证项目中的关键因素。
2.5.8 应当要以高标准来严格要求工作安排的制定。 2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。
2.5.10 有很多种方面来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。
2.5.11 确认和验证工作会牵涉到供应商，合作者以及顾问的专业知识。 在这种情况下，合同提供者有责任确保根据所需的质量要求进行了项目控制和文件化。
2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。 2.6 变更控制
2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统进行后续验证。
2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件呀验证方案。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。 2.7 确认和验证的职责
2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常来说生产部门和质量部门是有责任的。
“确保适当的验证工作得已完成。” 2.7.2 GMP指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。 2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当要成为验证项目的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的进程进行监控的关键作用。
2.7.4 建议公司对验证计划进行积极地协调和管理。为达到这个目的，验证团队经常要明确各个团队成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，进行确认和验证项目是需要人力，时间和资金的，因达要为工作的开展提供必要的资源。 3. 确认和验证之间的关系
设计确认 - 安装确认 - 操作确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制
4. 验证方案
4.1. 基本原则
4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作程序和管理程序来开展所有的工作。此外，验证还有如下特征：
多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA验证专家等。
严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常这些研究是在将新的工艺带进常规操作之前的最后一个阶段进行的。
成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要时间，专业人员和昂贵的技术。
4.1.2 上述这些因素需要有一个经过组织的结构化的方法，验证方案(Validation Master Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。 4.2 目的
4.2.1 验证方案(VMP)应当要对整个验证操作，组织结构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是所有验证项目的列表和时间安排。
4.2.2 验证方案(VMP)有助于管理层：
- 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金，以及去
- 理解验证的必要性。
验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。 验证方案(VMP)也有助于验证团队的所有成员：
- 知道他们各自的任务和职责。
验证方案(VMP)也有助于GMP审计人员：
- 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。 4.3 定义
4.3.1 验证方案(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。 4.4 范围
4.4.1 验证方案(VMP)应当要包括所有和技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和过程控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。
4.4.2 它包括：前瞻性验证，现行验证，回顾性验证以及再验证。
4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证方案(VMP)。(在这种情况下，验证方案(VMP)应当是整个项目管理的一部分。 4.5 格式和内容
4.5.1 验证方案(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证方案(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证具体方案/报告等。
验证方案(VMP)应当要经过管理部门批准。 4.5.2 一个验证方案(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。
导言
4.5.2.1 公司的验证方针，验证方案(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。
所有验证活动的组织结构 4.5.2.1 如下工作的人员职责
- 验证方案(VMP)
- 每个验证项目的具体方案
- 验证工作
- 报告和文件的编写和控制
- 验证过程中每个阶段的具体验证方案的批准
- 引用和评审的跟踪系统
- 验证所需的培训。 工厂/工艺/产品描述
4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要包括验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明
注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。
特殊工艺考虑
4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。
需验证产品/工艺/系统的列表
4.5.2.5 验证计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：
验证计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。
验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和现行验证。
再验证活动
实际状态和将来的安排。
关键合格标准
4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。
文件格式
4.5.2.7 应当要对方案和报告所用的格式进行描述或参引。
所需的标准操作规程(SOP)
4.5.2.8 列出所有相关的SOP
规划和时间安排
4.5.2.9 验证安排(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。 变更控制
4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。 5.1 原则
药品生产过程中所用到设备的安装确认和操作确认的建议
5.1.1 安装确认和操作确认通过适当的性能测试和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统得到了正确地应用且将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。 5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和操作确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新系统，更新系统或子系统的安装和操作。
5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。 5.1.4 基本原则如下：
(a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。
(b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP系统的一部分。
(c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。
(d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。 5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC和QA的人员，经过验证委员会或QA的批准后，能积极地参与到验证中来。 5.2 安装确认 (IQ) - 概述
5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程设计图，管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，服务和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括所有系统元件，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。
5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求，并对这些工作形成文件。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。 5.3 安装确认 - 必备项
设备的安装
5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。
5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明进行必要的校验所需的车间和设备。 校准要求
5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。
(b) 对操作确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。
(c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。
(d) 将来设备使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。 供应商的核查
5.3.4 对于复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。 用户的核查
5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准的用户采购标准对所用的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。
5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。 安装确认 | 
