******************有限责任公司
验证代号：VP-3004-01 存档日期：
水针配制系统及药液输送管路清洁验证
兹证明我已审核同意盐酸雷莫司琼注射液工艺验证方案
一、概况
1.设备简述
浓配罐、稀配罐、高位槽及药液输送管路主要用于小容量注射剂（盐酸雷莫司琼注射液）的生产，为保证生产中不产生交叉污染，即使用本配制系统生产产品时没有来自上次产品及清洗过程所带来污染的风险，我们将对设备清洗部位，采用不同的取样方法、检验方法，对最终结果进行评价。。
2、验证小组人员及分工：
部门 | 人员 | 主要负责项目 |
组长 | | 负责验证工作的指导及协调工作、验证方案和验证报告的审批、对验证提出建议与评价 |
生产技术部 | | 负责水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌相关标准操作规程的制定和操作，负责验证的方案和验证报告的起草，吴俊负责验证数据资料的收集并汇总 |
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质量管理部 | | 负责审核验证的方案和报告，负责验证过程的监督、验证资料的归档 |
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| 负责水针配制系统及药液输送管路清洁与灭菌后的检测 |
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3.验证安排时间
2011年11月2日-2011年11月30日
二、验证范围：
小容量注射剂配制系统及药液输送管路
三、验证内容
1.验证目的
确认当设备按已制定的清洁规程进行清洗后，可将设备上残留的污染物的量清除到规定的限度标准要求。即通过设备清洗过程，消除了即将生产产品受前产品遗留物及清洗过程中污染物污染的风险。
2 原理
本验证方案根据我公司生产品种的实际情况，该生产线目前只用于盐酸雷莫司琼注射液的生产，我们选择盐酸雷莫司琼注射液生产结束后对其进行验证，对该配制系统及料液输送管路的清洁情况进行检查。
3.执行的清洁程序
水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程（SOP-PM-3003-00）
4. 验证项目与方法
4.1化学残留检查
在配置盐酸雷莫司琼注射液结束后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洗，保留最后一次了淋洗水保留取样，测盐酸雷莫司琼注射液的含量，连续检测三批。
4.2 可见异物检查
用洁净的比色管在最后一次淋洗水取样，测可见异物，连续检测三批。
4.3 表面微生物限度检查可靠性的验证
在配置盐酸雷莫司琼注射液结束后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洗后，用无菌棉签擦拭稀配罐、浓配罐，擦拭面积25cm2。取样前，无菌棉签须在无菌生理盐水中润湿。取样后用10ml无菌生理盐水洗脱，将洗脱液按《微生物限度检查标准操作规程》检测，同时做空白对照。取样位置为不同的三个区域，连续验证三批。在最后一批生产结束后，关门稀配罐、浓配罐，分别于3、6、9小时同法取样，检测微生物限度，最后一次取样后按《水针配制系统及药液输送管路清洁、消毒与灭菌标准操作规程》进行清洁后同法取样检测微生物限度，并关闭配制罐，于第二天、第三天、第四天同一时间同法取样测微生物限度。取样时，应用力平稳而缓慢地擦拭取样点，在向前移动的同时将其从一边移动到另一边，擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉球，让棉球的另外一面也进行擦拭，但与前次擦拭的移动方向垂直。
擦拭取样示意
4.4化学残留取样回收率的测定方法
在配制罐中加入43000ml注射用水，配制盐酸雷莫司琼（26μg/ml）溶液50ml，倒入配制罐中，搅拌，从取样口取样测盐酸雷莫司琼溶液测含量，连续取样三次测含量，计算，得平均回收率E值。要求取样回收率大于0.5。如果取样回收率大于0.5，为使结果更准确严格，将回收率E定为0.5。
4.5 表面微生物限度取样回收率测定方法
精密量取金黄色葡萄球菌菌液（浓度为50-100cfu/ml）1ml使其均匀分布于25cm2的不锈钢板上，自然干燥后，用无菌生理盐水将无菌棉签润湿后。按4.3进行取样后用10ml无菌生理盐水洗脱，将洗脱液按《微生物限度检查标准操作规程》检测。该验证重复做三次。计算取样回收率。取平均值，要求取样回收率大于50%。
4.6可接受标准
4.6.1可见异物检查：不得检出明显可见异物，微细可见异物如有检出不得超过4个。
4.6.2 化学残留可接受标准
4.6.2.1残留量限度标准洗液法残留量限度的确定
◆残留量限度表示方法及计算
WA= 10×A×E/B
WA为残留限度
A为下一批盐酸雷莫司琼的批量；
B为最后清洗液体积；
E为取样回收率。
◆ 残留量限度表示方法及计算
WA= 10×43000×0.5/70000=3.07ppm
4.6.2.2检测限度确定
将已知准确浓度的盐酸雷莫司琼对照品浓溶液，用流动相精密稀释成各种低浓度的盐酸雷莫司琼对照品溶液，照盐酸雷莫司琼注射液含量测定的方法，精密吸取各种低浓度的对照品溶液各20ul，分别进样，记录色谱图；将低浓度的对照品溶液测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，以信噪比为3:1或2:1时的相应浓度或注入仪器的量作为其检测限。R
4.6.2.3 合格标准
供试液的含量小于3μg/ml。
4.7微生物验证及可接受标准
表面微生物限度≤3CFU/25cm2
4.8 灭菌验证方法及步骤
4.8.1 生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）挑战性试验
验证方法：在浓配罐、稀配罐及药液输送管路清洁后，在浓配罐、稀配罐里各放置1支生物指示剂，然后打开纯蒸汽阀门灭菌121℃，15分钟。
4.8.2 灭菌后取出生物指示剂拿至质量管理部进行培养。
4.8.3可接受标准：灭菌后生物指示剂经培养后显阴性。
4.9验证记录
