摘要: 如何在无菌原料药的生产过程中，保证生产系统在使用前达到洁净要求并保持无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。目前，全封闭生产系统以及一种自净和抗污染能力较强、运行成本较低的全自动在线清洗和灭菌系统 ...
| 如何在无菌原料药的生产过程中，保证生产系统在使用前达到洁净要求并保 持无菌状态，是无菌原料药生产中的一个关键问题。目前，全封闭生产系统以及 一种自净和抗污染能力较强、运行成本较低的全自动在线清洗和灭菌系统——过 热水（温度≥121℃）在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）系统成为医药工程设计 人员关注的热点。近两年，广州白云山化学制药厂的专业人员对无菌原料药的全 封闭生产过程及过热水CIP和SIP系统进行了系统的研究和设计。本期我们邀请白 云山化学制药厂的专业人士就该系统的研发思路和应用研究进行介绍，以期对原 料药生产企业有所帮助。 ——编者按 ■全封闭生产模式保证无菌生产质量 无菌生产工艺通常较最终灭菌工艺存在更多的可变因素，例如生产环境的空 气洁净度、温湿度、操作人员的无菌操作习惯、包装材料和无菌衣物灭菌等。这 些因素为无菌制造工艺增加了不少难度。在非封闭生产流程中，物料有若干个暴 露在设备外的环节并且需要人工对物料进行处理，一旦发生污染，查找并确认是 哪个环节造成污染是相当困难的。因此，在无菌原料药的生产过程中，采用全封 闭生产模式较采用其他非封闭生产模式更能有效地避免产品遭受外环境污染。在 理论上，全封闭生产系统除原料进口、成品出口外，整个生产系统不存在对外开 放环节。无菌原料药的全封闭生产系统应由适用的输入/输出接口系统、产品制 造系统、取样系统、CIP与SIP系统组成。 ■CIP与SIP一体化设计更为理想 全封闭生产系统在投料前必须对已清洗的设备系统进行灭菌，常规有化学法 灭菌及蒸汽灭菌。由于化学法对物料的不兼容性，在灭菌后还得进行一次CIP， 此时的CIP必须达到无菌与高洁净度。而采用蒸汽灭菌则需对蒸汽输入管道及排 放管道的设计、安装加以验证，若蒸汽被输入管道内后不是始终处于流通状态， 则会在管道内形成大量冷凝液，使管道长期处于热胀冷缩的工况下，可能造成管 路染菌，出现设备热原指标不合格的现象，由管道排出的蒸汽也很难保证洁净。 另外，无论是固定设置或采用软管，当生产设备处于真空状态时误操作或阀门故 障都有可能造成污染。 一次完整的CIP与SIP的过程应完全处于封闭状态。若采用移动式CIP设备， 就需要在生产设备上大量设置进出水接口，采用软管连接，这样很难验证移动式 CIP设备自身无菌，以及设备上的专用接口在使用前不被污染。当清洗完成后， 生产设备内染菌量大时再灭菌会造成生产设备内内毒素指标不合格。因此，最佳 的方式是将CIP与SIP融为一体进行设计，而确保CIP与SIP的自净能力是设计的关 键，采用过热水灭菌能满足这一要求。 过热水CIP和SIP系统包括两个贮罐（罐内配有清洗球）、一台循环泵、一台 换热器、一套温度压力控制系统和一套管路控制系统。该系统可与若干个无菌反 应罐、过滤设备、干燥设备及相应的物料管道连接，实现单台或多台设备同时清 洗灭菌。系统在使用之前或待机一定时间后，用贮罐内的注射用水由循环泵加压 循环回流经自身的清洗球喷出，对自身管道与贮罐进行清洗和灭菌，从而可确保 清洗系统处于无菌状态及高洁净状态，保证安装在设备上的清洗管道不会由于阀 门泄漏对物料造成污染。该系统也可以直接与物料管道组成循环回路进行清洗， 直到其符合清洗标准为止。清洗液可以是各种洗涤剂、灭菌剂，也可以直接使用 注射用水；循环清洗的时间、次数、清洗温度的调整和用水量应根据不同的生产 工艺、物料特性及清洗标准经设备的前验证确认。 在对生产系统进行巴氏消毒时，需要先注入注射用水，再通过热交换器把水 升温至恰当温度，必要时超过100℃，利用循环过程的温差使回水温度为80℃， 对生产系统进行循环喷淋和循环冲洗。 在线灭菌包括化学法灭菌和蒸汽法灭菌。化学法灭菌是将灭菌剂注入，工作 流程如同CIP，灭完菌后再完成一次CIP。同时，需要通过验证来确认灭菌效果及 最终CIP对灭菌剂的清洗效果。蒸汽法灭菌是密闭整个循环系统，抽真空排除系 统内的空气，再将注射用水经过热交换器升温从喷淋球喷出。此时，有部分注射 用水由于减压后立刻汽化成饱和蒸汽，过热注射用水与饱和蒸汽不断使生产系统 升温，最终恒定控制生产系统温度在121℃以上，并继续循环至规定时间，利用 过热水释放的显热来达到灭菌及热平衡的目的。目前，过热水灭菌系统在国外已 被广泛用于食品、药品的灭菌，已经有取代蒸汽灭菌设备的趋势。但是，过热注 射用水的温度有上限，由于设备的体积及保温条件不同，需调节循环流量满足回 水温度在121℃以上，然后降温、排水，必要时可抽真空对设备进行干燥处理， 补气。 ■过热水CIP、SIP系统的优势与问题 过热水CIP与SIP系统可与生产系统组成一个全新的全封闭生产操作模式，具 有自净能力好，抗污染能力强，清洗、消毒、灭菌所用介质三位一体，设备和管 道投资少等诸多优点。例如当一套过热水CIP、SIP系统支持一个完整的药品生产 系统时，可根据生产工艺的安排逐步对系统中的单个设备通过计算机编程自动进 行循环清洗，周期性地进行灭菌。另外，其采用双小贮罐设计，通过交替注水、 循环清洗和排水，不仅可确保该系统在清洗过程中不受生产物料污染，并可在保 证循环用水量的情况下大大减少贮罐体积，就近安装在生产设备旁，少占洁净空 间，减少CIP和SIP管道系统长度，节省投资，方便管理等等。 但是，过热水CIP、SIP系统对厂房布局有一定的要求。为满足循环流量要求， 被清洗设备内清洗液液面与贮罐液面之间应有足够的高度差，因此对生产设备的 安装高度有一定要求。此外，该系统与直排式CIP的不同之处在于，清洗耗时较 长，需与生产工艺匹配设计。此外，该系统阀门众多，操作繁琐，任何一个操作 的失误都有可能导致系统崩溃，因此必须通过工控机进行全自动控制等。 |
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