MohammedA. Rahaman, Majid Keshtmand

Ashland Specialty Ingredients, Wilmington, De 19894-0001, USA

前言

固体分散体用于制备无定形态的活性药物成份（API）以提高生物利用度。由于能够抑制药物在体内和最终制剂中重结晶而稳定药物，聚合物载体是固体分散体的关键成份。由于聚合物的筛选以及聚合物与药物的比例对制成稳定的高生物利用度的分散体非常重要，因此快速筛选聚合物及其与药物的比例对减少研发时间十分重要。

目的

筛选合适的聚合物，优化聚合物/药物比例，制备中枢神经系统药物XY-123的稳定的无定形态固体分散体，以提高药物的溶出度和生物利用度。

制备稳定的，可抑制药物体内结晶并增加药物溶出度和生物利用度的最终制剂。

方法

活性药物

化合物XY-123（在模拟空腹肠液中的溶解度为30μg/ml）

聚合物载体

·共聚维酮，Plasdone S-630（Ashland）

·聚维酮，Plasdone K-29/32（Ashland）

·羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS-M），AQOAT M（ShinEtsu）

·甲基丙烯酸共聚物，Eudragit L100-55（Evonic）

对于最初的聚合物筛选和可行性研究，使用喷雾干燥工艺制备固体分散体，药物/聚合物比例为50:50和25:75（W/W），采用相似的溶剂系统配制相同固含量的溶液，在相近的喷雾干燥工艺条件下制得。而对于载药量优化试验，药物/聚合物比例分别为30:70，35:65，40:60和45:55（w/w），采用相似的溶剂系统配制相同固含量的溶液，在相近的喷雾干燥工艺条件下制得固体分散体。

用于聚合物筛选和载药量优化的喷雾干燥工艺

设备为SD Micro^™（GEA）喷雾干燥机。在前期溶解度筛选试验基础上，采用丙酮:甲醇2:1（W/W）溶剂系统配制固含量为3.0%的溶液。喷雾干燥制备分散体的进风温度为85℃，空气流量25kg/hr，雾化压力0.5bar，雾化空气流量1.5kg/hr，调节供液速度使出风温度为55℃。进料溶液置于室温。喷雾干燥制得分散体在35至45℃，-25至-30Hg负压下真空干燥至少12小时。

固体分散体物理性质

热力学性质和无定形态通过差示扫描量热法（DSC）测定，所用设备为Q2000 mDSC™ 差示扫描量热仪（TA Instruments）。无定形态还使用以下方法检测：X射线粉末衍射法（XRPD），设备为D8 Focus（Bruker）；偏振光显微镜法（PLM），设备为装有一个偏振镜的BX51 Illuminator II 显微镜（Olympus/Smith’s）。

固体分散体性能

为了评估喷雾干燥固体分散体的动力溶解度，向装有30ml模拟空腹肠液（FaSSIF）的管形瓶中加入过量的固体分散体的粉末或片剂，在37℃下按一定的振荡模式持续振荡。分别于10，20，30，45，60，90，120，180和200分钟取样，离心并用有机溶剂稀释，然后用经验证的HPLC方法测定API的浓度。

结果

聚合物筛选

基于DSC结果， API:HPMCAS-M 25:75，API:共聚维酮Plasdone S-630 25:75和 API:聚维酮Plasdone K-29/32 25:75喷雾干燥分散体均为无定形态（图1），而API:聚合物50:50和API:甲基丙烯酸共聚物25:75的样品均发现有结晶。加速稳定性考察 后，最初的无定形态固体分散体仍得以保持其无定态（图2）。初步聚合物筛选试验的DSC结果总结见表1。

表1 API:聚合物为25:75和50:50的喷雾干燥分散体的DSC结果

动力溶解度检测筛选无定形固体分散体的试验结果显示，以共聚维酮Plasdone S-630和Plasdone K-29/32为载体时，溶解度提高最大（图3），因此选择这两个聚合物进行进一步的研究。

载药量优化

喷雾干燥后，含不同比例PlasdoneS-630和Plasdone K-29/32的固体分散体除API/聚合物比为45/55的外，其余用DSC检测均为无定形态（图4和图5）。所有样品在40℃/75%RH下放置65 小后，最初为无定形态的样品仍保持无定形态，除了API/ Plasdone K-29/32为40/60的样品（图6和图7）。载药量优化试验的DSC结果总结见表2。