摘要: 2012年5月10日，让业内等待已久的Q11《原料药开发与制造》指南第四步文件由国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)在其官方网站上正式发布。该文件主要对化学与生物原料药开发的基本原则以及开发方式进行了调整。 ...
2012年5月10日，让业内等待已久的Q11《原料药开发与制造》指南第四步文件由国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)在其官方网站上正式发布。该文件主要对化学与生物原料药开发的基本原则以及开发方式进行了调整。 作为原料药出口大国，此文件的出台对我国原料药研发和生产领域的影响极大。本报特邀请业内专家对该文件内容进行独家解析，后期将陆续刊载ICH-Q11的具体内容及有关专家的点评，望能给国内相关原料药企业及有关部门以参考。 5月10日，国际人用药品注册技术要求协调会议(ICH)在其官方网站上正式发布了其于5月1日批准的代号为Q11的《原料药开发与制造》指南第四步文件。到目前为止，ICH已经完成了这个文件的全部编写过程，并开始将其推荐给ICH三个缔约方（欧、美、日）药监部门。 ICH-Q11从ICH指导委员会批准开始编写到最后结束，共经历了4年多的时间，由此也反映出编写这个文件的难度。这个文件不仅仅受到ICH三个缔约方药监部门的关注，其他非ICH缔约国的药监部门、原料药制造企业、制剂制造企业、原料药与制剂研发机构也都在跟踪这个文件的动向。实际上，ICH早在2005年11月就发布了一套与Q11相似的《药品开发》(Q8)指南文件，只不过Q8是针对制剂产品的研发，而Q11针对的是原料药研发。 这个文件参考了ICH先前发布的指南文件，如Q8、Q9（质量风险管理）以及Q10（制药质量体系）等。ICH-Q11主要调整了化学与生物原料药开发的基本原则以及开发方式，此外，这个文件还描述了上市授权申请的通用技术格式文件（CTD）原料药部分中从第3.2.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”到第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”所应当提供的信息，以及制剂部分第3.2.P.2.1节“制剂产品处方”所需要的原料药信息。 结构与基本内容 与ICH-Q11征求意见的第二步文件相比较，第四步文件中对很多的段落进行了小修改，但对一些章节，特别是第3.1.6节“设计空间”部分则做了大幅度的修改。从文件整体结构上看，这个文件共分11章，并打破了ICH的Q8、Q9与Q10的文件格局，没有在正文后用两个附件来说明Q11的潜在应用方式以及举出有关例子，而将5个虚拟应用例子放在了第十章。 除了第一、二、四与九章这4个比较简单的章节以外，第四步文件其他章节的第一部分都是一个“基本原则”节，在这一节中描述的是本章的实施目的与目标。 第一章，简介：简要说明了ICH-Q11的目的以及用途。 第二章，范围：ICH-Q11的目的主要是用来调整化学与生物原料药研发与注册文件内容。 第三章，制造工艺开发：与第三步征求意见文件相比，这一章是第四步文件中变动最大的一章。这一章详细介绍了用强化方式开发原料药的过程。其第3.1.6节“设计空间”与第二步文件相比有较大的变动，明确定义了“设计空间”的概念以及关键质量属性。 第四章，制造工艺与工艺控制描述：描述了在原料药CTD格式文件中第3.2.S.2.2节的要求。 第五章，起始物料和源物料选择：主要描述原料药起始物料或生物技术产品源物料的选择确定原则。 第六章，控制策略：这一章主要描述了原料药控制策略的内容、开发中的考量以及在上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中应当提交的信息等内容。 第七章，工艺验证/评价：这一章主要描述上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中工艺验证/评价一章应当提交的内容，本章的内容主要来自ICH的Q7、Q8、Q6a以及Q5b、Q5d。 第八章，在CTD格式文件中提交制造工艺开发及相关信息：主要描述上市授权申请的CTD格式文件原料药部分中相关资料的位置。主要涉及质量风险管理与工艺开发、关键质量属性、设计空间控制策略等内容。 第九章，生命周期管理：这个章节主要是ICH-Q9与Q10所描述的产品生命周期在原料药开发方面的具体应用。其规范了原料药在生命周期内的持续改进、验证以及变更等内容。 第十章，实例：这一章用了5个虚拟应用例子分别说明了化学原料药的物料属性以及工艺参数与原料药关键质量属性之间的关系、使用质量风险管理来支持生命周期的工艺参数管理、生物技术产品原料药单元操作的设计空间、恰当的起始物料选择，以及选择关键质量属性控制要素汇总。 第十一章，术语：这一章共对13个在本文件中所使用的术语进行定义，其中大部分的定义来自ICH的Q3、Q5、Q7、Q8、Q9与Q10，本文件真正新定义的有2个，即化学转化步骤与平台制造两个概念。 文件亮点 ICH-Q11之所以受到各个方面的关注，分析起来有下列几个亮点。 1．规范了原料药用强化方式开发的要点 ICH-Q8发布后，制剂产品用强化方式开发的要点已经明确，但在ICH-Q8中的强化开发要点并不适用于原料药的强化开发方式。ICH-Q11的发布为原料药用强化方式开发提供了指南。 2．规范了在原料药注册CTD格式文件中的一些相关要求 在过去的ICH-M4Q文件（ICH一个关于CTD格式药品注册文件的质量部分文件）以及相关的解释中虽然对CTD格式文件的各个部分有一定的要求，但对于一些具体的要点一直没有明确，特别是对第3.3.S.2.2节“制造过程与工艺控制描述”、第3.2.S.2.3节“物料控制”、第3.2.S.2.4节“关键步骤以及中间体控制”、第3.2.S.2.5节“工艺验证和/或评价”及第3.2.S.2.6节“制造工艺开发”仅仅有一般的要求，而没有从研发角度来要求。在ICH-Q8发布后，制剂产品注册文件相应部分有了具体的指南，但原料药的注册文件一直是空白。现在ICH-Q11的发布解决了这些问题。 3．规范了原料药起始物料与生物制品原料药的源物料选择的基本原则 在ICH-Q7原料药GMP中对原料药起始物料有明确定义，从起始物料进入工艺开始实施GMP，同时也开始相关验证工作。但是，对定义具体的产品的原料药起始物料却没有详细规定。在欧洲原料药委员会(APIC)的“How To Do（原料药生产质量管理规范实施指南）”中虽然对此有一些描述，但也没有明确。这个问题也是国外现场检查中一个纠结的问题，不同国家、不同的检查官对原料药起始物料的认可条件完全不同。ICH-Q11分别对化学合成、半合成以及生物产品的起始物料选择提供了基本原则。另外，对在CTD格式文件中要求选择起始物料的信息进行了规范。 意义与影响 根据以往的经验，ICH-Q11发布后，不仅仅是ICH的三个缔约国与地区会很快将这个文件转化成本国家/地区的指南，非ICH区域的国家也会参考借鉴这个指南形成本国家与地区的指南。从这个角度来看，ICH-Q11会在全世界范围内对药政机构的原料药管理产生影响。 我国是原料药出口大国，2011年全年出口到ICH区域的原料药占我国原料药全部出口量的85%以上。从这个角度上说，这个文件对我国原料药出口，甚至是未来国内原料药注册文件与现场核查，都将具有非常大的影响。主要影响包括下面几个方面： 1．对原料药研发的影响 这个文件的发布首先是对原料药研发部门的研发思路提出了一个与传统原料药研发方式完全不同的、强化的方式。新的方式利用了质量风险管理的思路来辨识原料药的关键质量属性，从而将关注点放在关键质量属性上。我国现有的原料药开发还比较传统，在ICH-Q11发布后的国际环境下，必须向国际主流的原料药开发方式靠拢。研发部门需要立即研究ICH-Q11并拿出相应的改变方案——其一，要研究如何符合ICH-Q11的要求以及如何符合向官方注册的要求；其二，要研究如何转变开发方式，与国际主流的原料药开发方式接轨。 2．对原料药注册的影响 ICH-Q11除了对原料药的研发方式与要点进行规范外，也规范了原料药在ICH的三方（欧、美、日）注册文件的要求。文件用一定的篇幅描述了与原料药研发相关的资料在CTD格式文件中的位置。可以预计，在不久的将来，原料药的注册文件（包括EDMF、COS/CEP，FDA-DMF）都将会有相关的要求。我国的药政人员，特别是国际注册人员，现在就应开始研究ICH-Q11，并研究特定产品的关键质量属性等重要问题，对后续的进一步研发提出具体的要求。 3．对制剂企业的影响 从严格意义上说，ICH-Q11是ICH-Q8在原料药上的应用，而原料药的开发与制剂开发之间具有相辅相成的关系。可以预见，在今后，制剂厂家选择原料药生产厂家时，首先会用Q8来约束自己，同时也需要原料生产企业有相同的理念，以便保证原料药与法规的符合性。同时，ICH-Q11的一些关键质量属性也是制剂产品的特定要求。从这个角度上说，实施ICH-Q11是原料药进入高端市场所必须的要求。 4．对现场检查的影响 ICH-Q11对现场的GMP符合性检查可能会有一定的影响。需要特别注意的是，ICH-Q11中提出了在设计空间内移动以及移动到设计空间以外两种情况，虽然两者都必须在企业的质量体系的变更控制下进行，但是，在上市文件申请方面，前者不作为变更处理，而后者则必须按照官方的上市申请变更要求来进行。需要特别注意的另外一点是，ICH-Q11所提供的原料药起始物料选择原则可能会成为制定对原料药进行GMP现场检查起始点的依据。 综上所述，我国的药监部门、原料药企业以及研发部门应当及早动手，在对ICH-Q11进行研究的基础上，制定自己的指南与研发方案，这样才能与国际主流的原料药研发方向接轨。同时还要建立一个交流平台，针对在指南实践中出现的问题提出解决方案。总之，ICH-Q11的出台代表着新一轮的原料药竞争已经开始，只有闻风而动，灵活以对，原料药企业才能立于不败之地。 |
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