药企在《药典》升级中存在的问题

大连神华 2018-10-26 09:43 419 0

摘要: 药品生产企业在《中国药典》升级中存在的问题及对策来自：小一班第38期分享，作者：刘艳春在对药品生产企业实施《中国药典》2005年版、2010年版、2015年版升级的监管实践中，发现企业存在许多涉及法律法规 ...

药品生产企业在《中国药典》升级中存在的问题及对策

来自：小一班第38期分享，作者：刘艳春

在对药品生产企业实施《中国药典》2005年版、2010年版、2015年版升级的监管实践中，发现企业存在许多涉及法律法规、质量管理、人员培训、文件管理、验证等诸多问题。据2016年的统计，因药典升级发生的缺陷覆盖日常检查及认证企业的90%以上，个别企业甚至受到严重经济和名誉损失。

一、《中国药典》升级中企业存在的问题

（一）不能严格执行国家相关法律和规定

1、在历次《中国药典》升级时，CFDA均出台相应的规定，对实施标准、范围、变更备案、法律责任、监管等提出要求，但个别企业不能全面学习理解和落实，如“关于实施《中国药典》2015年版有关事宜的公告”中规定：“《中国药典》2015年版包括凡例、正文及通则，实施之日起，所有生产上市的药品标准（包括药品注册标准）应当执行本版药典的相关通用要求。”个别企业未执行《中国药典》2015年版第四部第9202项《非无菌产品微生物限度检查指导原则》第9条：“对于制剂通则项下有微生物限度要求的制剂，微生物限度为必检项目；对于只有原则性要求的制剂（如部分化学药品：丸剂、口服片剂、胶囊剂、颗粒剂），应对其被微生物污染的风险进行评估。在保证产品对患者安全的前提下，通过回顾性验证或在线验证积累的微生物污染数据表明每批均符合微生物限度标准的要求，那么可不进行批批检验，但必须保证每批最终产品均符合微生物限度标准规定。”的要求，对质量标准中无微生物检验项目的原辅料未控制微生物限度。

2、对国家药品标准实施的相关规定理解不到位，国家独立批准的质量标准，在药典委网站公示期不做为正式实施的标准，企业应在公示后方能正式执行，但先行执行新标准的企业仍不占少数。

（二）准备不足

历年药典升级均出现了中检院个别标准品/对照品品种不足的问题，在实施前药监部门征求意见时企业没有反馈情况，采取相应的措施，只是被动地等待。由于没有标准品/对照品，无法进行方法学验证及确认，无法如期实施新的药品标准。

（三）变更不规范

1、未按规定的程序实施变更，如企业在药品标准升级时，仅对变更的项目进行汇总并规定采取的行动，修订的质量标准通过了质量部审核并实施。

2、企业执行变更时风险评估不全面，质量标准中杂质限度标准提高，风险评估时未充分考虑过去稳定性实验数据中杂质限度已经上升的趋势，没有采取任何控制措施，导致进入市场的产品抽检杂质超标。未评估每个质量标准变更的风险，制定相应的措施。

3、国家独立批准的药品标准变更没有申报药典委员会进行备案。

（四）文件管理不规范

企业未在变更管理规程中规定集中多项变更的申请表格式，只是随意写一个记录。

（五）验证管理不规范

个别企业未规定检验方法变更时应进行仪器确认，导致执行新的检验标准而未进行设备确认。个别企业的方法学验证不规范。

（六）未规定检验图谱审核的内容和合格标准，不能对检验图谱进行认真审核，对规定以外的杂质未做深入的研究。

（七）生产计划与标准实施脱节，标准执行日期前购进的物料，在新标准实施后未按新标准检验（评估），继续使用。

（八）未对原辅料质量标准中各检验结果进行回顾分析。对有不良趋势的检验指标未采取有效控制措施。

（九）企业对产品质量标准的优化不够重视，仅仅是被动执行，不关注国际先进国家质量标准的发展趋势，无提升自身标准的主动性。

二、对策

质量标准与国际接轨是中国药品行业发展的方向，国家药典委已起动2020年药典升级工作，正值2010年版GMP新一轮认证，监管和认证均将企业药品标准升级变更作为检查之重点，为此应做好以下工作：

（一）加强法律法规的学习，提高守法意识

加强对药品管理法、药品注册、药品标准管理相关法律法规的学习，努力提高守法意识，特别是要学习CFDA关于《中国药典》升级相关规定，除关注本企业的品种标准变化外，还应关注附录、通则、凡例的变化，确保准确、全面、正确地执行新版药典。

（二）关注国家药典委员会、CFDA网站相关药典升级信息及要求，对企业质量标准升级中存在的问题及时向有关部门反馈。不能等到正式标准发布再行动，为时已晚。

（三）从各方面提早做准备

从以往三次正式公布药典和实施之日的时间间隔看，最长仅5个月，如不提早准备，要在药典正式实施前做好标签、说明书、标准品购入、检验方法确认乃至生产工艺的变更备案是很难实现的，所以应提前做好各方面的准备，确保按期执行新标准。

（四）主动参与制订新的药典标准，增加话语权。目前有些企业主动参与药典标准制订，使新标准实施更加顺畅。

（五）加强对企业变更管理程序的规范及培训，确保变更按规定流程进行。

（六）加强原辅料及成品检验结果及稳定性考察数据的趋势分析工作，特别是要加强对检验标准中未规定的杂质研究，通过工艺优化，提升质量标准，提高产品质量。

（七）加大对检验人员的检验技术的培训，引入有经验的检验人员，提高质量控制水平。

（八）主动关注国际上同类产品质量标准的发展情况，力争本企业的产品标准达到同类品种中领先水平，增加企业的核心竞争力。

参考文件：

1、关于颁布和执行《中国药典》2005年版有关事宜的通知（国食药监注[2005]234号 2005年05月24日发布。

2、关于实施《中国药典》2010年版有关事宜的公告”（国家食品药品监督管理局公告2010年第43号2010年06月17日发布）。

3、国家食品药品监督管理总局关于实施《中华人民共和国药典》2015年版有关事宜的公告”（2015年第105号，2015年07月15日发布）。

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