1 问题的提出

 　　近年来，在众多制药装备中频频出现所谓具备SIP功能（在线灭菌，下简为SIP）的产品，这些产品是否能真正起到在线灭菌的效果呢？以笔者之见，大多此类产品均不能达到真实意义上的灭菌。众所周知，无菌生产设备的灭菌是确保无菌生产的关键所在，尤其在“换批”与“清场”时更为重要。然而，现在大量号称具有SIP功能的产品在灭菌设计上均类似，其是在一个罐体上把进料口、清洗水口与纯蒸汽口设置在一体（或二处），灭菌时只需在此口处切换到纯蒸汽即可。更不可思议的是，有些带真空接口无菌配液罐在灭菌时真空作用没有参与灭菌过程。而这些带一个纯蒸汽口的设备即被人误理解或命名为SIP，其命名又是否科学？类似这样设备的灭菌是否真正可靠？其设计是否合理？在制药装备步入理性化的当今，这些问题应值得人们思索与探究。　　

2 GMP与工艺对SIP的要求

 　　在谈论SIP概念时，我们要重温二个概念，一个是“在线”，另一个是“灭菌”。

2.1 SIP强调的是在不作拆卸及移动条件下灭菌

　　在国内GMP权威文献[1]中对SIP的名字术语中明确指出：SIP常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。

2.2 GMP对灭菌的要求

　　根据《中国药典》收入的“灭菌法”，其包括了湿热灭菌法、干热灭菌法、过滤灭菌法、辐射灭菌法及环氧乙烷灭菌法，而湿热灭菌法与干热灭菌法又统属热力灭菌，其也是这些灭菌方法中使用最为广泛的方法，对应本文所讨论的蒸汽灭菌（即湿热灭菌）应强调以下几点：

2.2.1 灭菌应使用饱和蒸汽

　　文献[1]认为：饱和蒸汽的穿透性比干热空气及过热蒸汽的穿透性要强得多。蒸汽冷凝时放出的潜能（2.27 kJ/g）传给被灭菌品，使之升温并使被灭菌品所带的微生物尤其是表面微生物发生水合作用，从而加速了它们的死亡。而饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度及压力之间的关系是固定的。蒸汽灭菌效果是通过蒸汽与灭菌物品的热传递和产生冷凝水的水合作用来实现的[2]。

　　这样对灭菌系统的要求有：（1）容器要承受内部的蒸汽压力；（2）要有蒸汽夹套及隔热层；（3）要设置热静力式蒸汽疏水器，以有效地从腔体中排去所有的冷凝水；（4）要有温度控制系统；（5）要有周期定时[2]。

2.2.2 蒸汽灭菌的周期

　　在设计蒸汽灭菌时，空气的排出是个普遍的问题。由于这些空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率降低[2]。为了达到这一要求，蒸汽灭菌有周期的需求，在灭菌周期上常有重力置换、预真空期、脉冲期等方法[2]来达到空气排出的目的。其中：重力置换是一种下向的或重力的置换空气的周期；预真空期则是在灭菌周期开始以前用机械方法把滞留在腔内的空气排出；脉冲期则采用多重蒸汽脉冲及后续的排放。

　　当然，蒸汽灭菌周期的确定还涉及到被灭菌设备的结构，其还会影响到排出空气是否采用气—汽混合、蒸汽排放与冷却速率，以及所要求的F0的范围。

2.2.3 灭菌的验证

　　98版《药品GMP检查指南》中第5703条认为：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌装（分装）系统。同时，文献[1]中涉及到SIP问题时认为：系统中应有合适的空气及冷凝水排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等在设计时应予以考虑。这二处的引用对这些所谓带SIP设备是关键的要求且应验证，同时也明确指出了SIP设备需设置温度监控探点。

　　而谈到蒸汽灭菌验证要求[1]时，其应包括：（1）灭菌方式；（2）灭菌工艺参数和运行标准（如温度、压力、时间、最大及最小F0值等）；（3）灭菌程序的监控方法；（4）关键参数允许的变化范围；（5）自动及手动控制操作步骤。

　　有了上述基本概念，我们就能有根有据与有的放矢地讨论SIP命名与设计的问题。

3 对制药装备SIP冠名真正性的探讨

 　　能称为SIP的设备应具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别其它灭菌与在线灭菌的重要标志。然而，命名制药装备所属功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠与实效。在这一原则下，结合上述提及的灭菌概念与要点来看当前制药装备SIP产品，除国内少数著名制药装备制造商的SIP产品是较完整的（如有的冻干机SIP系统），大部分的命名SIP产品仍存在着诸多问题，笔者在此作一探讨。

3.1 单有蒸汽进口，而没有系统设计的产品不能称为SIP

 　　现在大多制药装备SIP产品中带有一个或几个蒸汽喷头，而没设有疏水器或真空系统，只是靠开启出料底阀来完成蒸汽灭菌的过程，这种模式的SIP产品在国内有一定数量。制造商在没全面掌握SIP的内含与要素的情况下，便美其名地把此类产品冠名为“SIP”。试举一个最简单的实例，如1个带蒸汽喷头容器，在灭菌时，由于进入蒸汽容器内含有大量空气，而蒸汽的密度则是空气密度的一半，轻逸的蒸汽向上漂浮，很难充满需灭菌的每一个表面，此时在容器的某个部位必然产生“冷气团”，一旦“冷气团”在某处形成就很难实现蒸汽与待灭菌表面进行热传递和产生冷凝水的水合作用，从而有违蒸汽灭菌的初衷。试想，这样的产品能否称得上SIP呢？答案是不能的。

　　现来再分析一下，开启出料底阀能否排空与有效灭菌？一则，出料阀与疏水器不同，在出料阀常开时，其在排出冷凝水与空气的同时，又带出了一部分蒸汽，使得容器内蒸汽温度降低。二则，出料阀在排空的同时，又带入一部分空气，也很难彻底排空，特别是“冷气团”的排出？这样所谓带SIP设备即便是达到灭菌也是虚假的，若要使容器内部与物料接触处均达到灭菌效果的话，还得依靠拆卸来完成，这与SIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”定义相悖，故此类设备不能称为SIP。

3.2 没有设置控制系统的产品也不能称为SIP

 　　按照蒸汽灭菌验证的工艺要求，整个灭菌过程的基本参数要能监控，而这些基本参数有温度、压力、时间、最大及最小F0值等，还有灭菌验证所必须的“冷点”。如像上述的所谓SIP产品，只有压力表能相对显示相对压力外，既没有时间控制与反映“冷点”的测温点，又没有能控制整个灭菌过程的系统。从某种意义而言，这些所谓带SIP容器直接盛放无菌制品，设备的灭菌远远要比后续制剂工艺设备重要。同行也熟知多数湿热灭菌设备其控制系统的配置是详实的，而这么重要的所谓带SIP产品在控制系统中的配置却几乎没有，令人不可思议。

　　即使所谓带SIP产品能进行灭菌的话，如其没有控制系统，怎样去进行验证？灭菌不经过验证就不能算验证，这样的产品就根本上谈不上是一个完整的SIP。另一方面，国内大多数所谓的SIP产品只在设备中接入1个蒸汽接口就算完事了。试问，一个初用者或不娴熟掌握灭菌内含的人又怎样能有效地完成灭菌的步骤与操作，故这样设备是无法有效地完成整个灭菌过程的。有的制造商甚至认为，SIP控制过程是使用方的事，这显然是不对的。试想，使用方购买你的不仅仅是容器，而是应具备SIP的设备，你就应根据URS（用户需求标准）的要求，告诉客户此套SIP灭菌设备的基本参数、步骤与验证等（如温度、压力、时间、最大及最小F0值等），而这些最有效的方法是整套的控制系统。

4 对制药装备SIP设计的探讨

4.1 对SIP产品硬件设计的探讨

　　现在部分制药装备中所谓SIP产品从形式上看似乎是能进行蒸汽灭菌，但其通病却是不能有效地排空，这些产品单靠一个放料口的开启是不可能有效排空的，更谈不上能有效灭菌。要彻底解决好上述问题，硬件设计上的方法便是灭菌周期的合理设计，在SIP产品设计中应溶入重力置换、预真空期、脉冲期的理念，并在设计中予以全方位考虑，也可参考定型的蒸汽灭菌设备的灭菌设计原理。

　　以SIP产品用重力置换方法设计而言，其是带疏水器的。众所周知，20 ℃的空气密度是1.2 g/l，而100 ℃的蒸汽密度是0.6 g/l。当蒸汽进入腔体时，将空气排出腔体底部的排放口和冷凝水一起经疏水器排出，其疏水器应能让大量空气通过。而要把空气成功地排出去取决于疏水器的正确动作和蒸汽的正确分布，蒸汽通过一板挡板或者蒸汽分布管注入腔体。蒸汽的注入速度一定要慢，以使蒸汽因自然浮力始终处于腔体上部，迫使冷空气向下。如果注入蒸汽的速度太快或分布得不当，就会有空气团滞留在腔体上方或一些构件周围上方；如果蒸汽进入得太慢，空气就会被加热并且扩散到蒸汽中，这样把它们排出腔体就比较困难[2]。这也是设计此类SIP产品在硬件设计上应关注点。

　　当然，SIP产品还可以预真空期、脉冲期等灭菌周期方法来设计，其中关键是要做好灭菌腔室的有效放空。

4.2 对SIP产品控制设计的探讨

　　SIP产品在完成上述结构设计后并非大功告成，更重要的是其控制系统的设计。笔者感到可从以下几方面考虑，并仅供参考：

　　（1）电气控制上应使用微电脑控制，动态反映灭菌工作情况和流程。并有记录仪和智能打印机，温度、压力、F0值等灭菌参数都有数字式仪表和F0值监控仪显示；

　　（2）灭菌过程中3种控制方式：温度时间控制、F0值控制、温度时间控制和F0值控制双重控制。

　　（3）在温度和F0值双重控制时，确保每次的F0≥8，且灭菌温度、时间、F0值及压力均在屏上显示并随时能打印，也可存盘。

　　（4）可输入批号和操作符号，灭菌温度可自动控制也可人为设定，控制范围100～125 ℃，控制精度≤0.5 ℃；同时，可控制升温和降温速度，并以曲线图反映。

　　（5）温度指示与控制温度元件各具相对独立性。

　　（6）灭菌室构造上具有采集内部压力和温度的测量口，控温点若干点，测温点若干点。并预置有验证孔。　　

      （7）排空的自动控制由于灭菌周期设不同，其控制排空方式也不同，其中考虑到压力控制等，在此也不详谈。

4.3 对SIP产品验证方面的探讨

　　通常，制药装备产品需经过验证才能投入运行，作为制药工业很重要的灭菌环节更需验证。然而，国内部分SIP产品在出厂时所提供的验证方案中常忽视了这一点，或许制造商也在回避这一至关重要的问题。可以说，只有通过灭菌验证，才能使SIP产品名符其实，否则，就失去SIP的真正意义。

　　以笔者愚见，制造商在为自己SIP产品提供在线灭菌验证服务之前，应根据不同使用对象做出不同的设计确认，这是由于所配套的公共系统、设备的特定结构与生产工艺不同，灭菌设计也应有所不同，如“冷点”的位置、测温探头位置以及难以灭菌特殊结构的处理等等，均应针对不同URS进行不同的灭菌控制过程的设计，这就是所谓的DQ，也只有设计确认了，后面的其它验证才通过，这点在是当今cGMP所强调DQ重要性时代显得更为必要。当然，DQ验证中F0值也同样重要。换句话而言，SIP系统没能根据URS做DQ与PQ文件支持的话，将失去SIP的意义。

5 结语

 　　本文从当前带SIP产品的命名与存在的设计误区的问题入手，对照GMP与制药工艺对SIP的要求，对这一命题提出了探讨。需说明的一点是，本文所言及的SIP产品不是针对某一产品，而是对业内大多数产品提出的更高的要求。制药装备产品发展至今已进入理性时代，产品应能真正达到GMP与工艺要求。更要友情提出的一点，制造商不要轻易地把产品命名为SIP，万一发生由于上述提及的“冷气团”而影响灭菌效果的情况其后果是十分严重的，那时药厂来和你打“SIP”官司，此时你必输无疑。因而，笔者提出这一问题，还望人们有所感悟，有所整改，有所提高。