PAT（Process Analytical Technology）即过程分析技术，是一个体系，该体系通过在线工艺分析仪对原材料、在线物料（处于加工中材料的物料）以及工艺过程的关键质量参数和性能特征进行及时测量，来设计、分析和控制生产加工过程，以确保最终产品的质量^{[1]PAT的核心工具，它可以通过无破坏性的检测方法来提供正在处理的物料的生物、物理和化学性质信息，主要包含近线（at line）、线上（on line）和线内（in line）3类。具体的应用工具箱中，不仅包括运用传统技术的温度传感器、压力传感器、pH探头和物量流量表等，而且更多的是一些应用了现代分析技术的工艺分析工具。尤其是应用在在线近红外光谱分析技术的工艺分析仪，因其仪器较简单、分析速度快、非破坏性和样品制备量小、适合各类样品（液体、粘稠体、涂层、粉末和固体）分析、多组分多通道同时测定等特点[2]，因而得到了广泛应用，如近红外原位实时光谱分析仪和近红外原位实时颗粒分析仪。}。在线工艺分析仪是

目前，药品生产企业在线清洗质量保证手段主要由设备验证、清洁验证和生产现场GMP管理3方面组成，这个系统虽比过去质量检验时代大大地提高了操作质量的可控性，但是这仅是一种机械的防御性措施，存在诸多缺陷和局限。在强调风险管理和持续改进的现代质量管理活动中，在在线清洗过程中引入PAT技术，可以解决这些问题。

1  当前在线清洗质量保证体系存在的局限性

1.1 清洁验证不可控因素多

根据风险管理的理论，工艺可变性越少，其质量就越可靠。而对工艺可变性的预测需通过对中间物料和成品的质量特性、可变性测量来实现。这种测量依赖完整测量系统，具体包括符合GMP要求的取样、样品准备、分析方法、测量操作人员的培训等。而且测量系统自身的可变性就是整个工艺总可变性的重要组成部分。清洁验证作为在线清洗质量保证系统的核心，取样是验证测量系统中的关键环节，如何能够使样品具有良好的代表性并有效降低可变性一直是困扰人们的问题。在线清洗系统是一个相对封闭的、不便于拆卸的清洁系统，多数情况下并不能采取代表性较高、可变性较少的擦拭取样，但通常采用的最终淋洗取样易产生较多的可变性，相应的可靠性也不强。因为当淋洗取样用水不能在设备表面形成湍流进而有效溶解残留物时，或者残留物不溶于水或干结在设备表面时，淋洗水就难以反映真实的情况^[3]。不仅如此，不论是擦拭取样还是最终淋洗取样，不同的人员在不同环境中所进行的取样必然存在一定的差异性，如取样回收率的差异，进一步增强了取样的可变性。因此，在线清洗系统清洁验证的取样存在过多可变性。而且，在样品检测、准备等测量系统的其他方面同样存在不少可变性。由此可见，当前在线清洗系统的清洁验证的过多可变性使其验证效果值得怀疑。

1.2 制约工艺的持续改进

一般而言，经过验证的工艺被认为是稳定的工艺，但经过验证的工艺并不一定是最优的工艺^[4]，这种强调验证而忽略工艺优化的思维模式不利于工艺持续改进和忽视了不断应用新技术的重要性。目前，以清洁验证为核心的在线清洗质量保证体系虽然已经在朝着“治本”的方向前进，但是通过清洁验证来确保清洗效果正如对产品的最终检验一样，只能证明设备清洁的效果已经达到预期效果，是一种被动防御性措施，而不是一种可以用于不断改进清洗操作的手段。这种在线清洗工艺是通过严格遵守标准操作规程以及对中间物料和成品特性的实验室检测来确保所生产药品的安全性和有效性，处于一种静态生产的封闭状态，并且容易产生被验证的工艺经过批准后，不应进行改变的静态思维倾向。

但实际情况是，虽然在线清洗设备和工艺均通过验证，但是每次被清洗的物料和清洗环境等因素时刻都在发生变化，清洗设备的各项运行参数也会不断发生飘移，这种飘移的结果会由量变积累到发生质变，影响预期的清洗效果，因此在目前的GMP管理条件下，即使严格执行标准清洗规程也未必能够始终保证清洗质量。鉴于上述原因，制药企业应积极主动地发掘在线清洗技术中的不确定性，加深对在线清洗工艺的理解，不断进行调整和改进在线清洗工艺，以便于适应变化，实现清洗工艺不断优化的目标。

1.3 运行效率过低

在线清洗的日常放行主要依据有：检查设备的清洗是否按照事先经过验证的清洗规程进行，是否有完整的记录；确认清洗后所取样品的检验结果符合既定标准。但是，现实情况是运行效率过低，主要体现在2个方面：（1）通过严格按照清洗标准操作规程来确保清洗质量过于刚性，缺乏灵活性和适应性，同时其执行效率并不令人满意；（2）进行样品的实验室测试本身就是一种低效率的行为，因为不仅样品的检验结果难以真正代表清洗质量，而且等待检验结果也浪费了不少时间。尤其是在需要频繁更换同品种不同批次和不同品种时，运行效率过低的局限性变得更为明显。如果能够实现对清洗工艺的完全理解，对与清洗相关的关键因素进行实时监测与控制，最终实现对在线清洗效果的实时放行，那么清洗后的样品检验没有存在的必要。除此之外，当前这种样品检验也经常导致测试偏差（Out of Specification, OOS）调查^[5]，企业不仅需要花费大量时间和资源去调查测试偏差，而且找到根源的机率很低，从而进一步导致运行效率的低下。

2 PAT在在线清洗技术中的应用可行性分析

在线清洗技术中应用PAT可行性分析具体可分为以下过程：（1）必须对生产清洗工艺进行深刻的分析与理解，确认与药品有关的关键物料性质和工艺属性，以此作为关键变量；（2）进行实验室模拟研究，通过合适的仪器设备测定所有关键变量的临界范围，并确定这些变量与药品质量的相互关系，建立模拟生产的模型；（3）分析与控制，设计能够对所有关键变量进行实时或接近实时监测和控制的工艺监控系统；（4）知识管理，综合所有与工艺相关的数据，发掘工艺创新与改进的空间。

2.1 在线清洗技术的工艺分析

2.1.1 清洗液的温度

温度是在线清洗中非常关键的因素，在清洗过程中需要严格控制。一方面，清洗溶液温度升高，一些与清洗速率成正比的物理量也会升高，包括化学反应速率和溶解速率^[6]；还有一些与清洗速率成反比的物理量则会降低，包括化学粘结张力和溶液粘性^[6]，同样也有利于污物的去除。但过高的温度会增加供热成本，可能使污物在容器或管道表面结焦，同时会对被洗涤设备产生不利影响，如高温会破坏锥型发酵罐内涂层材料以及橡胶垫圈等对温度敏感元件的密封性^[7]。因此，清洗溶液的温度应控制在既能有效清除污物，又能保证清洗液不会对被清洗设备产生不利影响，同时节约供热成本。

2.1.2 清洗液的浓度

清洗液的浓度同样是不可忽视的关键因素。随着清洗液浓度的升高，设备清洗的化学反会不断加快，因而高浓度会使清洁更加有效和彻底。但是高浓度在清洗过程中需要使用更多的清洁剂，在淋洗过程中需要消耗更多的工艺用水以及花费更长的时间，造成生产环境污染和资源的浪费，增加清洗成本，同时过高的清洗液浓度也会对被清洗设备产生危害。所以在控制清洗液的浓度时应当综合考虑清洗效果、冲洗时间、清洁剂的成本和效果等因素来确定一个可接受的清洗液浓度的范围。

2.1.3 清洗液与污物的接触时间

清洗液与污物的接触时间在在线清洗过程中是必须加以控制的关键因素。清洗液与污物的接触时间直接与清洗的效率成正比。一般来说，清洗液与污物的接触时间越长，循环清洗的效率越高，污物的被清除率越高。但是时间是生产过程中的重要成本，过长的接触时间会延长清洗周期，从而延长整个生产周期，降低生产效率。因此，清洗液的接触时间不宜过长，必须在能够保证清洗效果的基础上尽可能地缩短清洗液与污物的接触时间，达到时间短而效果好的目的。

2.1.4 清洗液的冲击和波动

 清洗液的冲击和波动对于污物残留量的影响非常大，是一个关键因素。有数据表明,当管道中流体的雷诺系数逐渐增加25500 附近（属于湍流）时,清洗效率会急剧上升，管路中的污物剥离最为彻底^[8]。而如果在被清洗表面产生层流（雷诺数小于2300）时，所有质点均沿着与管轴平行的方向流动，此时流体的速度在管道轴心处的速度最大，自轴心至管壁速度逐渐减小以至等于零，会很迅速地在残留物表面形成稳定的饱和溶液层，残留物的溶解速度会急剧下降，这与静止状态下的溶解过程非常相似，清洁效率也随之明显下降^[3]。因此在在线清洗系统中首先需要在系统设计时合理布置足够数量的清洗球，确保被清洗设备的表面均能形成湍流。其次，需要使清洗液具备一定的流量和压力，确保能够产生足够的冲击和波动。同时需要认识到清洗液的能量是由外部电能转化而来，要考虑电力成本的节约。

2.1.5 清洁剂的选择

 清洁剂的选择是否适当对最终清洗效果会产生重要的影响。水是一种常用的清洁剂，一般的有机、无机物都能溶解其中。因此在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水作为清洁剂。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇等三级溶剂作清洁剂，而乙氰、氯仿等一、二级溶剂不可用于药品生产。在确定适用的清洁剂的范围后进行具体选择时，必须考虑到清洁剂及其挥发气体将与哪些材质直接接触，以及对可能接触的材质所产生的影响，须确认清洁剂及其挥发气体不与待清洁设备及其部件（如密封圈、管口或喷嘴和泵等）发生物理变化或化学反应。

2.2  实验室模拟研究

 在全面分析与理解上述在线清洗过程工艺活动的基础上，结合PAT理念与技术，进行实验室模拟清洗研究，识别上述所涉及的关键变量，并确认它们与清洁效果以及内部之间的相互关系。其基本思路是将清洗过程中的污物沉积在与生产设备的材料和表面光漆相匹配的样品材料上，建立一个与实际生产清洗过程相类似的模型，目的在于通过不断地试验来确定在线清洗过程中的关键变量，然后对在模拟中所采集的数据进行多变量分析，而不是传统的单次单变量分析，从而明确各关键变量与最终清洗效果的关系。

实验室模拟清洗研究的大体程序如下：（1）选用与待清洗设备材质完全相同的平板或容器^[9]；（2）根据实际生产工艺过程对上述选定的平板或容器表面进行模拟处理，制备残留物；（3）在设计的模拟在线清洗系统中安装多种在线测量仪器，实时测量各项清洗参数；（4）加入事先配好的清洗液对处理过的样品进行模拟清洗；（5）通过化学方法和物理方法对清洗效果和材质被腐蚀的程度进行评价^[9]；（6）按照以上步骤不断调整各种参数进行多次模拟清洗；（7）根据多次模拟清洗的结果确定在线清洗中的关键参数或变量以及相应的临界范围，同时确定清洁剂的最佳配方。

在实验室模拟清洗研究中，根据实际生产工艺条件选定模拟研究的材质并进行相关模拟处理非常重要。在模拟研究过程中，已制备残留物的平板或容器应处于与生产工艺相同的环境，否则实验结果对生产设备的清洗就没有任何参考价值。

2.3  PAT实时监测及控制的系统设计

在确定上述关键变量的临界范围后，要对这些关键变量进行实时监测，同时控制这些关键变量始终处于临界范围之内。实现实时监控需要配套的设备，要在在线清洗系统上安装传导率传感器、流量计、压力传感器等在线分析仪，对关键变量进行实时监测，并根据实时测量的结果及时调控这些关键变量，保证清洗工艺处于预先设定的稳定状态。

图1是应用了PAT的在线清洗系统，其中安装了用于监测关键变量的在线工艺分析仪，可以为实时控制提供大量信息。图中HX是换热器；TET是温度传感器；AET是电导率传感器，分别有

安装的以上在线工艺分析仪具有以下作用：

（1）供应端和返回端温度传感器TET1和TET2确认清洗液的温度是否在预先在模拟研究中所获得的临界范围之内。其中供应端的温度传感器TET1主要用于控制热交换蒸汽的供应提供实时监测的信息，确保即将用于清洗设备的清洗液的温度在临界范围内，同时可以避免不必要的热能浪费；而返回端的TET2用来确认清洗液温度是否在允许的最低温度以上，用以判断清洗液是否可以循环使用，还是需要进一步加热后再用于设备清洗。

（2）高量程电导率传感器AET1是典型的0～100 ms/cm的传感器，用于确认清洗浓度是否在临界范围以内。使用电导率传感器而不是pH传感器，因为电导率与目前常用在线清洗的清洗液的浓度和酸度呈线性相关，此传感器安装在清洗系统供应端，可以用于监测再循环和单通道的清理环路以确保清洗液的浓度在临界范围内。

（3）供应端的流量计FET1和压力传感器PET1确保清洗液的冲击和波动在之前实验室模拟研究中确定的临界值范围内。流量计FET1所监测的信息用于实时调控供应泵速度，泵的速度可以控制溶液在设备清洗时输入的流速。同时结合流速和压力传感器PET1的数据，可以得到现有在线清洗系统的运行情况，发现诸如阻塞、污物淤积等问题，确定对在线清洗系统进行彻底清洗的周期。

（4）低量程电导率传感器AET2是典型的0～100 ms/cm的传感器，实时监测最终的淋洗水的电导率要与预先模拟研究所确定的临界范围的吻合程度，最终判断是否达到工艺终点，被清洗设备是否已经被清洗彻底，而不是之前简单依靠测定清洗时间来判断是否达到工艺终点。

所有这些在线工艺分析仪均与在线清洗系统的可编程控制器（PLC）相连接形成一个在线清洗的实时监测与控制系统，其结构如图2所示。控制系统能够对在线分析仪所输入的数据进行实时处理，并根据处理结果通过智能调节器对换热器的蒸汽供应、供应泵的速度以及清洗罐中清洁剂的补充等进行实时调控，确保所有关键参数在临界范围之内。当参数严重背离

  

 

所规定的临界值范围并且系统不能自动调控时，将会引发警报设备以提醒操作人员。如果出现泵、阀门、管道故障等意外情况，可通过按下控制系统上的急停按钮来中止CIP系统的运行。同时，控制系统与一台工控机（指一种加固的增强型个人计算机，可以作为一个工业控制器在工业环境中可靠运行^[10]）相连，对实时监测的数据进行保存以便进行知识管理，根据知识管理的结果通过工控机对控制系统的程序进行修改，从而实现对工艺的实时改进。在整个监测与控制系统当中，所有的信息流都是双向的，能够实现及时反馈和前馈。

最后，关于在线清洗效果的放行，只需要根据该次清洗在工控机中所存贮的数据，并保证设备与在线分析仪已经过确认，即可证明该次清洗的过程中的关键参数始终在预先设定的临界范围内，就可以认为该次清洗的效果已经符合预期标准。此时，清洁验证只是作为一种辅助手段来证明清洁效果已经符合预定标准。因此，PAT的应用可以大大提升清洗效果和运行效率。

    在在线清洗技术中应用PAT不仅能够取得巨大的应用收益，解决现有质量保证体系中的局限性，提升在线清洗的质量，而且应用成本也相对较低，因为大部分应用成本主要用于购买和安装数据采集和分析工具上，并且安装和改造系统的成本和难度也比较低，具有很强的普及性。因此，在线清洗技术应用PAT具备较高的性价比，可以作为企业全面应用PAT的突破点。近年来，PAT作为一种积极主动、具有进攻性的质量管理方法越来越受到发达国家的重视，美国FDA于2004年发布了PAT的工业指南，希望能扭转目前药品质量管理只能依靠严格和生硬的认证规范的现状。因此，应用PAT更是我国药品生产企业开拓国际市场，尤其是发达国家药品市场的有力保证。在不断强调变革和创新的21世纪，PAT的应用前景必将越来越广，应用范围也会覆盖到药品生产全过程。对制药企业来说，成功应用PAT的关键不是先进的硬件和技术的引进，更重要的是制药企业理念和意识的提高，只有在深刻理解工艺的基础上配合先进技术才能从根本上提升企业整体质量保证水平。